骨髄性急性転化慢性骨髄性白血病における統合ゲノム配列決定 (MBC)

Scientific Reports volume 12、記事番号: 12816 (2022) この記事を引用

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この記事に対する著者の訂正は 2023 年 1 月 13 日に公開されました

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慢性骨髄性白血病 (CML) は白血病発生のモデルですが、急性転化の根底にある正確な分子機構はまだ解明されていません。今回の研究では、白血病発生モデルに関与するすべてのクラスの遺伝子を網羅する統合ゲノム配列決定を用いて、骨髄性急性転化CML（MBC-CML）における複数の一般的およびまれな重要な所見が特定された。全エクソームシークエンシング（WES）、染色体配列決定、および RNA シークエンシングによる統合ゲノムシークエンシングが、骨髄性急性転化の 3 人の CML 患者の末梢血サンプルに対して実施されました。社内のフィルタリングパイプラインを適用して、がん関連遺伝子の重要な変異を評価しました。標準バリアント解釈ガイドラインは、潜在的に重要な所見 (PIF) および潜在的に実用的な所見 (PAF) の解釈に使用されました。 WES による一塩基変異 (SNV) および小規模 InDel 解析により、シグナル伝達経路成分 (ABL1、PIK3CB、PTPN11)、転写因子 (GATA2、PHF6、IKZF1、WT1) を含む、骨髄性悪性腫瘍における既知の 5 つのクラスの白血病原性遺伝子すべてに影響を与える 16 個の PIF が検出されました。エピジェネティック制御因子 (ASXL1)、腫瘍抑制遺伝子および DNA 修復遺伝子 (BRCA2、ATM、CHEK2)、およびスプライセオソームの構成要素 (PRPF8)。これらの変異体は、白血病幹細胞の増殖、自己複製、分化に関与する遺伝子に影響を与えます。患者 No.1 と No.2 はどちらも、ABL1 に対処可能な既知のミスセンスバリアント (p.Y272H、p.F359V) と ASXL1 にフレームシフトバリアント (p.A627Gfs*8、p.G646Wfs*12) を持っていました。患者 No.1 の GATA2-L359S、患者 No.3 の PTPN11-G503V および IKZF1-R208Q 変異体も PAF でした。 RNA シーケンスを使用して、特定されたすべての変異体を確認しました。患者番号 3 では、染色体配列決定により、染色体 7 の短腕と長腕に複数の病原性欠失が明らかになり、少なくとも 3 つの重要な白血病原性遺伝子 (IKZF1、EZH2、および CUX1) に影響を及ぼしました。患者 No. 2 では 17 番染色体の短腕に大きな欠失が発見され、TP53 遺伝子も欠失しました。 RNA シーケンスと組み合わせた統合ゲノムシーケンスにより、SNV から CNV までの広範囲のバリアントを首尾よく発見し、確認できます。この戦略は、実用的な所見を特定し、MBC-CMLの根底にある病態生理学的メカニズムを理解するのに効果的な方法であるだけでなく、MBC-CMLの遺伝的基盤と将来のその管理についてのさらなる洞察を提供する可能性があります。

慢性骨髄性白血病 (CML) は、癌の進行に関する独自のモデルであり、臨床的および病理学的特徴に基づいて三相性の骨髄増殖性腫瘍として分類されています。実際、前癌性白血病幹細胞 (LSC) は、未知の突然変異誘発プロセスによって骨髄ニッチで生成されます 1,2。この段階では、病気は 10 年以上検出されない可能性があります。さらなる発癌プロセスにより、LSC は白血病前駆細胞 (LPC) に発達します3。白血病性の変化は主に、シグナル伝達経路の構成要素、転写因子（TF）、エピジェネティック調節因子（ER）、腫瘍抑制遺伝子（TSG）、およびスプライセオソームの構成要素という 5 つのクラスの制御タンパク質に影響を与えます4。

治療介入がなかった場合、または薬剤耐性の場合、CML は加速期 (AP) に進行し、その後、急性白血病期 (急性転化期または急性転化期と呼ばれる) に進行します5。チロシンキナーゼ阻害剤による治療が登場しても、急性転化期の生存期間は 12 か月未満です。一般に、慢性骨髄性白血病における急性転化は依然として致命的な疾患です6,7。

過去 10 年間に、超並列シーケンシング (MPS) または次世代シーケンシング (NGS) を使用することで、より高解像度の分子プロファイリングによる多次元ゲノムビューが可能になりました 8。統合シーケンシング 10、11、12 と呼ばれる、エクソーム、ゲノム、RNA シークエンシングデータ 9 の組み合わせは、がんのメカニズムと病因をより深く理解する道を切り開き、特に臨床管理を改善し、新しい治療標的を発見できる可能性があることが示されています。進行期の患者13．

T, BRCA2-P3292L, ABL1-E459G, PRPF8-G1796R, PHF6-R274Q, WT1-R435X and ATM-C117Y variants were potentially important cancer variants which were not actionable (Table 3)./p> T) and components of the spliceosome (PRPF8-G1796R)./p>

T variant is an important Tier3 variant. CHEK2 has a role in DNA damage-recognition and repair, cell cycle and P53 signaling pathway. The c.-4C > T variant is located in the kozak sequence which may affect translation35. This variant has been reported in clinvar as VUS for hereditary cancer-predisposing syndrome (RCV000131287)./p>