Stoke Therapeutics が RNA で希少な CNS 疾患を治療

Stoke Therapeutics は、独自の TANGO (核遺伝子出力の標的増加) アプローチを使用して、タンパク質レベルを選択的に回復するアンチセンスオリゴヌクレオチド (ASO) を開発しています。

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コールドスプリングハーバー研究所 (CSHL) の教授であるエイドリアンクレイナー氏は、数十年にわたり、RNA スプライシングのメカニズム、がんや遺伝性疾患でどのように異常が起こるのか、そして誤ったスプライシングを修正する方法を研究してきました。クレイナー氏の研究室は、アンチセンスオリゴヌクレオチド（ASO）と呼ばれる化学的に修飾されたRNAの断片を細胞に導入することでmRNAのスプライシングを変化させ、タンパク質の生成を刺激できることを発見した。

2016年後半、そのような分子の1つであるヌシネルセン（スピンラザの商品名でバイオジェンが販売）は、脊髄周囲の体液への注射による脊髄性筋萎縮症（SMA）の治療薬として初めてFDAに承認された薬剤となった。 Nusinersen は、Ionis Pharmaceuticals の Frank Bennett PhD 率いる医薬品開発者との長年にわたる協力のもと、Krainer と彼の CSHL の同僚によって考案され、SMA マウスモデルで数年にわたってテストされました。

2年前の2014年、クレイナー氏はイザベル・アズナレス博士とストーク・セラピューティクス（ナスダック：STOK）を共同設立し、プレmRNAスプライシングをターゲットとした画期的な科学を利用して、遺伝性疾患を治療する精密医薬品を開発した。ボストンに本社を置く Stoke Therapeutics は、RNA ベースの医薬品によるタンパク質発現の上方制御に焦点を当てたバイオテクノロジー企業です。ストーク氏は、独自の TANGO (核遺伝子出力の標的増加) アプローチを使用して、タンパク質レベルを選択的に回復する ASO を開発しています。

Stoke の当初の焦点には、ハプロ不全および中枢神経系および目の疾患が含まれますが、その独自のアプローチの概念実証は他の器官、組織、および系でも実証されています。ストークの最初の化合物である STK-001 は、重度で進行性の遺伝性てんかんであるドラベ症候群の治療のための臨床試験中です。ドラベ症候群は、ハプロ不全 (正常なタンパク質レベルの約 50% の喪失が病気を引き起こす) によって引き起こされる多くの病気の 1 つです。

ストーク博士は、最も一般的な遺伝性視神経疾患である常染色体優性視神経萎縮症（ADOA）を治療するためのSTK-002の開発も進めている。 2022年8月、ストーク氏は2年間の前向き臨床研究に最初のADOA患者を登録した。

GEN Edgeは、CEO兼ディレクターのエドワード・M・ケイ医学博士にインタビューし、彼がどのようにしてストーク・セラピューティクスの経営陣に加わったのか、そしてASOによる希少遺伝性疾患の治療における同社の最新の進歩について聞いた。

GENエッジ:エドワード、ストークセラピューティクスの一員になることに惹かれたのは何ですか?

エドワード・ケイ： Genzyme で働いていたとき、私は Adrian と一緒に Spinraza プログラムで働きました。私は科学者として彼を知り、彼の仕事を尊敬しました。彼は私に電話して、この新しい会社が RNA スプライシングを使用したタンパク質のアップレギュレーションに興味を持っていると言いました。これがタンパク質を上方制御する興味深いアプローチであることに気づきました。

ほとんどの人は、メッセンジャー RNA (mRNA) を使用してタンパク質をアップレギュレートすることを考えたことがあるでしょう。モデルナ社とのワクチン開発により、mRNAに大きな関心が集まっています。しかし、mRNA の複雑な点の 1 つは、mRNA がすぐに分解されてしまうことです。これらすべてのエンドヌクレアーゼが mRNA を分解します。それを細胞に送り込んでタンパク質を発現させるのは困難でした。リンパ球がすぐにそれを取り込むため、ワクチンなどには効果がありました。ただし、他の兆候ははるかに困難でした。確かに、遺伝子治療は、欠落しているタンパク質を永続的に上方制御する方法です。それでも、現在のキャプシド数と遺伝子治療メカニズムを使用して、正確な量のタンパク質を適切な細胞に送達することが課題となります。

これは、タンパク質の 50% が欠損している (ハプロ不全) という常染色体優性疾患を修正するための優れたアプローチです。小児神経科医であり生化学遺伝学者である私にとって、これは悩ましいことでした。私たちが取り組んだ病気のほとんどは劣性疾患でした。 Genzyme では、主要な病気を回避しました。しかし現在では、タンパク質の正確な量を滴定できるアプローチがあります。私たちはそれを50％から100％にすることができ、うまくいけばそのタンパク質を回復し、病気に生物学的効果をもたらすことができます。これは、これまで困難だった一連の病気を研究する興味深い機会でした。