p53 経路の標的化: メカニズム、構造、治療の進歩

Signal Transduction and Targeted Therapy volume 8、記事番号: 92 (2023) この記事を引用

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TP53 腫瘍抑制因子は、ヒトの癌で最も頻繁に変化する遺伝子であり、腫瘍学研究の主な焦点となっています。 p53 タンパク質は、複数の標的遺伝子の発現を活性化できる転写因子であり、細胞周期、アポトーシス、ゲノムの安定性の調節に重要な役割を果たしており、「ゲノムの番人」として広く考えられています。 蓄積された証拠により、p53 は細胞代謝、フェロトーシス、腫瘍微小環境、オートファジーなども調節しており、これらすべてが腫瘍抑制に寄与していることが示されています。 TP53 の変異は、その腫瘍抑制機能を損なうだけでなく、p53 変異体に発癌特性を与えます。 p53 はほとんどの悪性腫瘍で変異し不活化されているため、新しい抗がん剤を開発するための非常に魅力的な標的となっています。 しかし、最近まで、p53 は「治療不可能な」標的と考えられており、p53 を標的とした治療法はほとんど進歩していません。 ここでは、p53 シグナル伝達経路の多様な分子機構と、TP53 変異が腫瘍の進行にどのような影響を与えるかについて系統的にレビューします。 また、p53 タンパク質の重要な構造的特徴と発がん性変異によるその不活化についても説明します。 さらに、p53 標的治療でこれまで行われてきた取り組みをレビューし、臨床開発で直面した課題についても議論します。

腫瘍抑制遺伝子 TP53 は、ヒト腫瘍で最も頻繁に変異する遺伝子です 1,2 腫瘍発生のプロセスは、TP53 変異によって引き起こされる機能不全と強く関連しています。 3,4 p53 タンパク質は主に転写因子として機能し、広範囲の制御を制御します。細胞周期停止、DNA修復、細胞アポトーシス、オートファジー、代謝などのさまざまな経路1、5、6が、ストレス条件下で細胞が死滅するかどうかを決定します。 長年にわたり、ますます多くの研究が、p53 経路の複雑さと接続性、ひいては代謝恒常性、免疫微小環境、幹細胞生物学などにおけるその役割を明らかにしてきました。 しかし、変異体 p53 は DNA 特異的結合を変化させ、タンパク質の空間的立体構造とタンパク質の熱安定性を破壊し、p53 活性の機能不全を引き起こす可能性があります。7、8、9、10

腫瘍における TP53 変異の頻度が高く、その固有の腫瘍抑制機能により、TP53 は腫瘍治療の非常に有望な標的となっています。 しかし、p53 構造の特異性 11,12、理想的な薬物結合ポケットのない滑らかな表面 13、および p53 機能の回復の困難さにより、p53 に対する薬剤研究は数十年にわたって停滞してきました。 それにもかかわらず、研究者たちは依然としてこの創薬が難しい標的に取り組むことが可能であると信じており、近年ある程度の進歩を遂げている。 このレビューでは、p53 の生物学的機能、p53 シグナル伝達経路、p53 タンパク質の構造的特徴、および p53 標的治療の進歩についての包括的な概要を提供することを目的としています。

TP53 遺伝子は 17 番染色体の短腕 (17p13.1) に位置し、393 アミノ酸残基のタンパク質をコードします。 p53 は、ウイルスで形質転換された細胞内でシミアンウイルス 40 ラージ T 抗原に結合する宿主タンパク質として最初に同定され 14、SDS ポリアクリルアミドゲル電気泳動分析でその分子量が約 53 キロダルトン (kDa) であることが示されたため、1979 年に p53 と命名されました 15 (図1）。 p53 の実際の分子量は 43.7 kDa です。これは、タンパク質内に多数のプロリン残基があり、SDS ポリアクリルアミドゲル電気泳動での移動が遅くなるためです。 TP53 は当初癌遺伝子であると考えられ、高レベルの p53 がラット胎児線維芽細胞に顕著な腫瘍形成能を与えました 16,17。その後の研究により、TP53 の認識に変化が生じました。 最初の p53 cDNA は、腫瘍細胞からの mRNA を鋳型として使用して合成され、その後正常細胞から得られた p53 cDNA は細胞を形質転換せず、むしろ腫瘍細胞の増殖を阻害しました。 18 腫瘍細胞では、TP53 遺伝子が突然変異するか、または失われることがよくあります。 TP53 にミスセンス変異が生じると、得られた p53 タンパク質が腫瘍形成性形質転換を促進します。21、22 TP53 ノックアウトマウスは腫瘍を発症する可能性が高くなります。23細胞内の野生型 TP53 遺伝子は、MYC 遺伝子や RAS 遺伝子などのがん遺伝子が細胞に及ぼす形質転換効果を効果的に抑制しました。 22,24 この一連の研究は、TP53 の確立されたパラダイムを覆しました。最も研究されている腫瘍抑制遺伝子。